本文原载于中华医学杂志,,96(22)

年Volpe[1]提出了早产儿脑病(EOP)的概念，以概括早产儿由于各种诱因引起的脑白质、灰质、脑室等处的损伤和各种损伤后的临床表现及脑性瘫痪、智力发育落后、癫痫等神经系统后遗症。脑室旁白质软化(PVL)是早产儿最严重的脑损伤形式，是造成脑性瘫痪的重要因素[2]，PVL引起的脑组织减少还可能进一步导致脑室及蛛网膜下腔扩大、灰质病变、脑回发育不良等[3]。过去研究显示[4]，缺氧和产前感染等是早产儿脑病的主要危险因素，但近年研究发现早产儿出生后感染/炎症也与早产儿脑病密切相关，被认为是早产儿脑病的重要原因之一，引起了学者们的高度重视。本文对早产儿出生后感染/炎症与脑损伤的相关性研究进展进行综述。

一、出生后感染/炎症与脑组织损伤的关系

病原本身及炎症反应均可造成脑损伤[5]。病原体及其产生的内毒素等物质能直接损伤脑组织，还能刺激肿瘤坏死因子－α(TNF－α)、白细胞介素－6(IL－6)等多种炎症因子产生，炎症因子在体内外均有神经毒性[6]，提高血脑屏障的通透性，使小胶质细胞活化，凋亡通路异常激活[7]，对早产儿发育中的大脑白质、灰质、小脑造成损害[8]。炎症反应产生的氧自由基及谷氨酸介导的兴奋性毒性效应也参与了脑损伤的形成[9]。动物实验发现炎症时大脑受损部位的小胶质细胞活化，脑脊髓液中促炎因子水平升高，并出现脑室扩大、脑室旁白质软化、脑积水等表现[10,11]。Favrais等[12]发现给新生小鼠外周血注射白细胞介素－1β(IL－1β)，引起血中IL－1β及TNF－α升高，弥散张量成像(DTI)结果提示各向异性分数(FA)、表观弥散系数(ADC)等改变，行为测试结果提示长期记忆受损，与对照组对比差异显著，说明出生后全身炎症反应是导致早产儿脑损伤的因素之一。

脂多糖(LPS)是革兰阴性菌细胞壁的主要组分之一，在体内可激活免疫反应的瀑布效应，释放炎症因子，使血脑屏障通透性增加，激活Toll样受体[13]，对少突胶质细胞前体细胞(preOLs)造成严重损伤，引起少突胶质细胞发育异常及髓鞘再生障碍。由于早产儿脑血管发育不成熟，炎症反应时易发生血流不稳定引起脑出血性或缺血性损伤，导致脑发育异常[14]。Feng等[15]给30头新生羊静脉注射LPS，观察炎症反应对脑血流影响，新生羊出现短暂的脑血流量下降，病理检查显示脑实质大量巨噬细胞浸润，出现不同程度的尾状核及脑室旁白质损伤。

出生后的炎症反应不仅可能导致白质神经胶质细胞病变，也可能造成灰质胶质细胞、顶叶皮质及黑质神经元树突轴突形态改变以及多巴胺能神经元损伤等[10,11]。Lieblein－Boff等[16]发现给新生小鼠皮下注射大肠杆菌，可导致脑内出现短暂的炎症反应，脑组织内CD11b、IL－6β、IL－1R1及TNF－α等炎症因子mRNA表达增加，小胶质细胞活化，不仅白质区髓鞘形成减弱，大脑皮质髓鞘形成也减少。Tien等[17]给新生大鼠脑内注射LPS后，大鼠神经元胞质内α－突触核蛋白聚合体堆积增加，而α－突触核蛋白单体数量下降，胞质及突触间隙的多巴胺转运蛋白表达增加，影响多巴胺能神经元对多巴胺的重摄取。

早产儿脑病是损伤与发育异常交织形成的结果。首先，早产儿神经系统发育不成熟，对炎症等危险因素较为敏感[18]，易发生脑损伤。其次，脑损伤后可能继发发育障碍，感染时，内毒素通过结合活化Toll样受体[19]，损伤少突胶质细胞前体细胞，影响少突胶质细胞祖细胞向少突胶质细胞前体细胞转化的过程[12]，导致髓鞘化障碍、轴突发育异常，继而出现板下神经元、白质纤维束损伤[20,21]，引起细胞营养支持障碍及细胞成熟障碍，影响早产儿脑发育进程，造成脑瘫、智力障碍等严重的神经系统后遗症[9]。

二、出生后败血症与早产儿脑损伤的相关性

年Leviton和Gilles[22]首次报道了新生儿败血症与脑白质损伤有关。新生儿感染，不论血培养是否阳性，均可能引起脑白质损伤[18]，主要包括白质信号异常、白质容积减少、囊性改变、侧脑室扩大、内囊后肢髓鞘化障碍等[23]。Chau等[6]研究了例胎龄24～32周出生的早产儿，发现血培养阳性患儿更易发生MRI脑白质影像改变(OR＝3.4，95%CI:1.06～10.80，P＝0.04)，DTI结果表明出生后感染患儿白质区平均弥散系数较无感染早产儿高5.1%(95%CI:3.2%～7.0%，P0.)，磁共振波谱分析结果提示出生后感染或炎症与发生脑白质损伤区域的N－乙酰天冬氨酸与胆碱比值(NAA/Cho)低水平有关，出生后感染的早产儿在纠正胎龄32周时，NAA/Cho值较无感染早产儿低5.2%(95%CI：－9.1%～－1.2%，P＝0.01)，而在纠正胎龄足月时降低12.7%(95%CI：－16.5%～－8.9%，P0.)，但血培养是否阳性与NAA/Cho值降低则并无显著关联，研究还发现，发生感染的早产儿NAA/Cho值升高速率也比未发生感染早产儿的慢，这一结果提示出生后感染及炎症还可能影响早产儿神经系统发育速度。

目前尚未检索到关于产前感染与出生后感染对早产儿脑损伤影响差异的文献报道，越来越多的研究认为出生后感染可能是早产儿未成熟脑损伤的病理过程中的首发步骤[7]，而产前感染对早产儿脑损伤的直接影响可能不大[12,24,25]。Lee等[24]研究了例胎龄26周早产儿产前及出生后感染对早产儿脑损伤及神经系统预后的影响，发现产前感染与早产儿纠正胎龄足月时MRI异常或死亡无显著关联，而出生后感染早产儿PVL、3～4级IVH、小脑出血或新生儿期死亡显著增多。

早产儿神经系统对晚发型败血症的敏感性还可能受到宫内感染的影响[26]，产前感染能够增加出生后早产儿未成熟脑对各种危险因素的易感性[7,27]。Korzeniewski等[7]对例胎龄32周早产儿进行回顾性队列研究证实了这一观点，发生晚发型败血症或新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC)的早产儿，其脑室扩大的概率是无感染或炎症早产儿的2倍(OR＝2.7,95%CI:1.3～6.0)，受到出生前及出生后感染性疾病二次打击的早产儿发生脑室扩大的风险更是提高到了4倍(OR＝4.3,95%CI:1.9～9.6)。

早产儿灰质损伤主要包括灰质信号异常、脑回发育异常、蛛网膜下腔扩大等[23]，出生后败血症是否会导致灰质损伤尚存在争议[1,10,14]。Shah等[23]对澳大利亚例早产儿在纠正胎龄足月时行MRI检查，发现患败血症早产儿发生灰质损伤的风险高于无败血症早产儿，但差异无统计学意义(P0.05)。Chau等[6]也认为新生儿败血症对于灰质损伤的发生率差异无统计学意义，但患败血症早产儿小脑出血的发生率升高(血培养阳性患儿OR＝8.9，95%CI:1.4～55.9，P＝0.02；血培养未发现病原的患儿OR＝15.7，95%CI:1.8～.4，P＝0.01)。

三、NEC与早产儿脑损伤

NEC是新生儿最常见的消化道急症，主要发生于早产儿，也可能造成脑损伤[28]。NEC能诱发全身炎症反应，释放大量炎症因子，影响发育中的大脑，造成患儿远期神经发育问题[29]。年Neu和Walker[30]报道指出25%NEC患儿可能会发生小头畸形或其他严重神经发育障碍。

需手术治疗的严重NEC对神经系统损伤较大，可能与炎症因子大量释放、营养不良及手术本身有关，而仅需内科保守治疗的NEC对发病风险并无显著影响。Rees等[28]对篇文献进行荟萃分析，发现与仅需内科保守治疗的NEC患儿相比，需手术治疗的NEC患儿更易发生脑瘫(OR＝2.74，95%CI:1.44～5.21，P＝0.)及精神障碍(OR＝1.85，95%CI:1.07～3.21，P＝0.03)，但听力障碍和认知障碍没有显著差异。总体而言，需要手术治疗的NEC早产儿发生神经发育障碍的风险为内科保守治疗NEC患儿的2.34倍(95%CI:1.51～3.60,P＝0.0)，内科保守治疗的NEC患儿与无NEC早产儿相比发生神经发育障碍的风险并无显著差异(OR＝1.02，95%CI:0.73～1.44,P＝0.89)。年Merhar等[31]研究也证实需要手术治疗NEC早产儿发生白质MRI改变的风险较内科保守治疗的患儿高。Martin等[32]研究也认为内科保守治疗的NEC与神经系统后遗症关联不大。

与败血症相比，NEC对早产儿灰质和小脑的影响较为显著，可能导致灰质神经元数量减少、灰质轴突髓鞘发育障碍、小脑出血等[6]。Shah等[23]发现患有NEC早产儿灰质损伤程度明显高于无感染或NEC的早产儿，主要表现在蛛网膜下腔扩大及脑回发育迟缓。Merhar等[31]研究亦证实NEC患儿不仅出现脑白质损伤，也可发生小脑出血、蛛网膜下腔扩大等脑内其他部位损伤。

NEC对早产儿神经发育影响巨大，尤其是同时发生NEC和败血症的早产儿发生神经发育障碍的风险更高[32]。Shah等[23]研究表明晚发型败血症或NEC患儿与无感染或NEC早产儿相比更易发生脑白质损伤，且严重程度更高，其中NEC和感染同时存在的早产儿发生脑损伤的风险最高。Martin等[32]对1例极早产儿随访至2岁，发现NEC伴菌血症的早产儿发生脑瘫的风险是仅发生出生后菌血症早产儿的2倍(6%与3%)，与既无NEC又无菌血症的早产儿相比，脑瘫(OR＝8.4，95%CI:1.9～39.0)及小头畸形(OR＝9.3，95%CI:2.2～40.0)的风险亦显著升高。

四、不同类型感染与早产儿脑损伤的相关性

1．不同病原感染对脑损伤的影响：

出生后感染以革兰阳性菌和机会菌为主[33]，机会菌感染多见于长时间使用抗生素的患儿[34]。血培养阳性脑损伤患儿以凝固酶阴性葡萄球菌(CONS)感染最为常见，其次为金黄色葡萄球菌、克雷伯杆菌、大肠杆菌、白假丝酵母菌、B族链球菌及肠球菌等感染，部分患儿存在多种病原菌混合感染[6,23,35]，亦有报道指出肠道病毒、呼吸系统病毒感染也可能造成脑白质损伤[36,37]。

目前尚无研究表明不同病原感染对脑损伤发生风险的影响是否不同。Stoll等[38]对例早产儿进行多中心研究发现，革兰阳性菌、革兰阴性菌、真菌等不同病原感染都可能导致脑白质损伤风险升高，但不同病原之间对白质损伤风险的影响并无不同。有学者认为，革兰阴性菌或真菌感染的患儿比其他病原感染的患儿在神经系统预后方面要差，但也有学者认为虽然革兰阴性菌和真菌感染病死率较高，但在感染后存活的早产儿中，病原类型与神经系统预后并无显著关联[38,39]。Hentges等[40]对例低出生体重早产儿在24个月龄时随访，发现革兰阴性菌和真菌感染的早产儿预后最差，68.8%的革兰阴性菌感染早产儿发生了运动缺陷，其比例远大于无血流感染的早产儿(29.3%,OR＝6，95%CI:1.6～21.8，P＝0.)。Schlapbach等[18]亦发现革兰阴性菌感染早产儿发生神经发育障碍的风险要高2倍。但Shah等[23]则认为革兰阴性菌或真菌感染后存活的早产儿脑白质损伤发生风险与无感染早产儿相比并无明显差异。

真菌感染被证明与中重度脑瘫、失明、失聪及神经发育障碍有关[40]。deHaan等[39]对荷兰例早产儿随访至24月龄，发现革兰阴性菌感染患儿发生神经系统后遗症的风险为48%，真菌感染患儿为56%，而对照组为16%，两两对比发现革兰阴性菌组与真菌组之间、革兰阴性菌组与对照组之间后遗症风险无显著差异，但与对照组相比，真菌感染的患儿发生神经系统后遗症的风险显著升高(OR＝4.8，95%CI：1.5～15.9)。

2．不同部位感染与脑损伤的相关性：

尿路感染、肺炎、脐炎、皮肤感染、脑膜炎等不同部位的感染都可能导致脑白质损伤，目前暂无研究表明不同部位的感染对白质损伤发生的概率及严重程度是否有影响，但多器官混合感染的患儿更易发生白质损伤[6]。Glass等[41]对例早产儿行MRI检查，发现在住院期间有多于1个部位发生感染，或在抗感染治疗后血培养结果呈阴性并停用抗生素之后在同一部位再次出现感染的反复感染早产儿，其发生白质损伤的风险显著升高(OR＝6.22，95%CI:1.0～37.0，P＝0.)。

五、出生后感染/炎症对早产儿远期神经系统预后的影响

出生后感染及炎症性疾病会影响早产儿发育尚未成熟的大脑，造成神经系统发育异常，可能导致神经系统后遗症的发生[10,38]。Stoll等[38]进行了1项多中心研究，对年1月至2年8月出生的例超低出生体重儿进行了随访，结果表明，早产儿出生后感染或NEC与神经系统及体格的发育有着密切的联系，41%的患儿在纠正胎龄18～22周时出现运动、认知、行为、听觉、视觉等方面至少1种神经系统发育障碍，其中NEC合并感染的早产儿发生率最高。

1．对远期运动功能的影响：

越来越多的研究证明早产儿出生后感染及炎症可能导致脑瘫等神经系统后遗症[20,42]。Mitha等[26]对例早产儿随访至5岁，发现新生儿期发生感染的早产儿患脑瘫的风险较高(OR＝1.71，95%CI:1.14～2.56)，其中，胎儿期及新生儿期均有过感染史的早产儿脑瘫概率更高(OR＝2.33，95%CI:1.02～5.33)。瑞士1项多中心研究也表明，与无败血症的早产儿相比，患败血症的早产儿更易发生脑瘫(OR＝3.23，95%CI:1.23～8.48，P＝0.)和神经发育障碍(OR＝1.69，95%CI:0.96～2.98，P＝0.)[18]。OShea等[43]研究了例出生胎龄28周早产儿在出生后第1、7、14天时外周血IL－1β、IL－6、IL－8、TNF－α、基质金属蛋白酶－9(MMP－9)、血管内皮生长因子(VEGF)等25种细胞因子水平与2岁时运动发育随访情况的相关性，出生后第1天没有细胞因子或相关受体水平与神经发育落后相关，出生后第7天有4种因子相关，而出生后第14天有13种细胞因子水平与神经发育预后相关。Kinjo等[44]也发现IL－8等炎症因子水平升高可能与早产儿神经发育异常有关，但Silveira和Procianoy[45]则认为血清炎症因子升高与早产儿神经系统预后无关。

目前临床研究大多随访至早产儿纠正胎龄2周岁时，尚无对成年后神经系统后遗症的研究，一些动物实验研究了生后早期感染及炎症与成年后神经系统疾病的关系。Lieblein－Boff等[16]给新生大鼠皮下注射大肠杆菌，与对照组相比，感染大鼠青春期及成年后平衡疲劳转动棒实验时间缩短，提示出生后感染可能导致运动功能障碍并延续到成年后。

2．对远期智能的影响：

有研究表明新生儿期感染对成年后学习、记忆能力有影响[46]。Bilbo[47]研究大鼠生后早期感染对胶质细胞老化及认知功能下降的影响发现，生后第4天皮下注射大肠杆菌的大鼠与对照组大鼠相比，年轻时的学习、记忆能力并无显著差异，但到了老年期感染组大鼠学习和记忆能力较对照组明显下降，实验组大鼠脑内CD11b、神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)等表达胶质细胞活跃程度的蛋白以及N－甲基－D－天冬氨酸(NMDA)受体亚单位的基因表达量发生改变，提示生后早期感染可能导致老年期认知退化加速，可能与海马NMDA受体表达选择性改变有关。Bilbo等[48]另一项相关研究发现，给大鼠生后早期皮下注射大肠杆菌可能发生LPS介导的记忆障碍，主要表现在长时记忆障碍，对短时记忆并无影响，而在生后第30天(青春期)给予皮下注射则对大鼠成年后记忆障碍没有显著影响。

出生后感染或炎症导致的神经系统后遗症可能随着生长发育逐渐改善恢复，但隐匿的病理改变可能影响成年或老年后神经系统疾病的发生[10,11]。Fan等[10]发现给新生儿期大鼠脑内注射LPS可导致脑内多巴胺能神经元损伤，大鼠出现过度运动及刻板动作，在成年后运动功能逐渐恢复，但脑内活化的小胶质细胞及IL－1β、IL－6水平仍较高，脑室扩大等病理表现未消失，一旦给予甲基苯丙胺皮下注射，行为异常再次出现，这一结果表明炎症引起的行为异常虽然可能存在自限性，但慢性炎症反应引起的隐匿性神经毒性作用却一直存在，一旦出现环境变化，行为异常可能再次爆发。一些类似的研究亦表明，有些成人疾病如帕金森病、焦虑症、药物成瘾等，可能起源于胎儿或新生儿期，脑发育时期的感染导致的神经损伤可能在一段时间后临床症状缓解，但感染引起免疫活化后，组织形态及生化的改变持续存在[17,49]。

有研究发现，早产儿出生后感染或炎症可能与认知能力预后无关。Ferreira等[50]对例极低出生体重儿随访至12个月，有出生后感染史的早产儿发生运动障碍比例是无感染史早产儿的2.5倍(95%CI:1.23～5.10)，但认知障碍的发生率无显著区别。Mitha等[26]对例早产儿5岁时随访的研究认为晚发型败血症与严重认知障碍无显著相关(OR＝0.79，95%CI:0.50～1.24，P＝0.31)。Hentges等[40]研究也支持出生后感染/炎症与认知能力预后无关的观点。

总之，在病原感染和炎症反应共同作用下，早产儿由于脑发育不成熟、血流不稳定等原因，易发生早产儿脑病，主要为脑白质损伤，亦可同时伴发灰质、小脑等部位损伤，可能导致严重的神经系统后遗症。由于炎症反应在早产儿脑损伤的发生中起到重要作用，因此，早产儿发生感染时，除积极抗微生物治疗及定期影像学检查外，降低炎症反应对早产儿神经系统的预后亦非常重要[4,51]。

（参考文献：略）

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